Вакцины от Covid-19: что мы знаем об их эффективности и безопасности уже сейчас

Вакцины от Covid-19: что мы знаем уже сейчас

Во многих странах мира потихоньку стартует массовая вакцинация от ковида уже не в рамках клинических испытаний (когда есть вероятность получить как вакцину, так и плацебо), а в формате обычной вакцинации в поликлиниках. В нашем предыдущем материале, вышедшем в ноябре, мы рассказывали о разных видах вакцин и писали, что по этим вакцинам пока что нет результатов третьей фазы клинических испытаний (КИ). С тех пор такие публикации в научных журналах успели появиться для трех вакцин: векторной ChAdOx1 (AstraZeneca / Oxford), мРНК-вакцины BNT162b2 (компаний Pfizer / BioNTech), которую в Европе зарегистрировали под названием Comirnaty, и еще одной мРНК-вакцины mRNA-1273 (компании Moderna). Что мы знаем об эффективности и безопасности вакцин к началу 2021 года, объясняет Елена Савинова, автор блога «О прививках без истерик» («Телеграм», ВК, ФБ, «Инстаграм»), соучредительница АНО по развитию и поддержке вакцинопрофилактики «Коллективный иммунитет».

Публикации о трех зарубежных вакцинах

Выход публикации не обязательно означает, что испытание вакцины завершено. Каждое испытание имеет определенный набор исходов, или конечных точек. Опубликовать предварительные результаты можно по некоторым конечным точкам из этого набора, и в этом случае нам нужно ожидать следующих публикаций в научных журналах.

ChAdOx1 (AstraZeneca / Oxford)

Первой публикацией по третьей фазе (о том, что означают фазы клинических испытаний, читайте в нашем предыдущем материале) клинических испытаний стало исследование ChAdOx1 в журнале Lancet. В ней идет речь о предварительных результатах четырех рандомизированных клинических испытаний вакцины, которые проходят в Великобритании (фаза 2/3 и 1/2), ЮАР (фаза 1/2) и Бразилии (фаза 3). Собирать для него данные планируется до сентября 2021 года.

Первичной целью этого исследования стало оценить эффективность вакцины по схеме из двух доз в предотвращении ковида, произошедшего не ранее чем через 14 дней после вакцинации, так как на выработку специфического иммунитета требуется время и прививка не начинает действовать сразу. Ковид должен был быть подтвержден МАНК — анализом из группы методов амплификации нуклеиновых кислот. К таким методам относится и ПЦР, но по протоколу для подтверждения или исключения ковида использоваться может не только ПЦР, а также и другие МАНК.

Испытуемым выдали наборы для самостоятельного забора мазков из носа. Собирать материал они должны были каждую неделю, спустя семь дней после вакцинации или получения плацебо. Затем собранный биоматериал забирали сотрудники команды клинического испытания и доставляли самостоятельно или высылали его в лаборатории. Таким образом, в рамках испытания проводится исследование также и бессимптомного ковида.

Подробно о предварительных результатах эффективности вакцины можно узнать на графиках, а что касается безопасности, то у 168 из 23 745 человек было зарегистрировано 175 побочных проявлений: 84 в группе вакцины и 91 — в группе плацебо. Из них лишь для трех случаев было сделано заключение о том, что, возможно, эти побочные проявления были связаны с исследуемой вакциной или же вакциной-плацебо (в качестве плацебо в этом исследовании использовались вакцина против менингококковой инфекции групп A, C, W, Y, а также физраствор). Также среди испытуемых было зарегистрировано четыре смерти, не связанные с ковидом (три в группе плацебо и одна в группе вакцины). Они произошли в результате ДТП, удара тупым предметом, убийства и грибковой пневмонии.

Comirnaty (Pfizer / BioNTech)

Спустя два дня после публикации о вакцине ChAdOx1 вышло исследование вакцины Comirnaty. В отличие от ChAdOx1, протоколы клинических испытаний для этой вакцины, опубликованные в американском реестре КИ и на сайте Pfizer, не предусматривают бессимптомное носительство как конечную точку. Также важным отличием является то, что в исследование включаются случаи ковида, которые были зарегистрированы минимум через 7 дней после вакцинации (напомним, что в исследование ChAdOx1 включаются случаи ковида, произошедшие не ранее чем через 14 дней после вакцинации). Наконец, в качестве плацебо использовался только физраствор, а не другая вакцина.

Среди 43 252 человек, для которых проанализированы данные о безопасности вакцины, отмечено всего четыре серьезных побочных проявления у тех, кто получил именно вакцину: травма плеча, связанная с введением вакцины; увеличение лимфоузлов в правой подмышечной впадине; пароксизмальная желудочковая тахикардия; парестезия в правой ноге. Шесть человек, принимавших участие в КИ, умерли (два в группе вакцины и четыре в группе плацебо) от причин, не связанных с получением вакцины-кандидата или плацебо: атеросклероз, остановка сердца; геморрагический инсульт, инфаркт миокарда, а также две неизвестные причины.

mRNA-1273 (Moderna)

В конце декабря вышло исследование вакцины от ковида компании Moderna. Как и в случае с ChAdOx1, эффективность вакцины оценивалась в предотвращении ковида через 14 дней после второй дозы. В качестве плацебо использовался физраствор.

Безопасность вакцины по наличию или отсутствию побочных проявлений после вакцинации на данный момент изучена для 30 351 участника. Из них серьезные побочные проявления, связанные именно с инъекцией, были отмечены у четырех человек в группе плацебо и шести человек — в группе вакцины. Не было зарегистрировано ни одной смерти, связанной с получением вакцины или плацебо. Два участника из группы вакцины и три — из группы плацебо умерли по причинам, не связанным с получением вакцины-кандидата или плацебо: остановка сердца и дыхания, самоубийство; перфорация желудочно-кишечного тракта, остановка сердца и дыхания, синдром системного воспалительного ответа.

Сравнение эффективности вакцин

Во всех трех исследованиях для вычисления эффективности используются разные способы: для ChAdOx1 — через относительный риск (1 — relative risk), для Comirnaty — через отношение инцидентностей (1 — incidence rate ratio), для mRNA-1273 — через отношение рисков (1 — hazard ratio). Просто сравнивать друг с другом значения эффективностей, вычисленные по-разному, не совсем верно, поэтому автор статьи провела собственный сравнительный анализ эффективности вакцин, взяв данные из опубликованных исследований и сделав на их основании необходимые для сравнения расчеты. Методология и датасеты доступны по ссылке.

Что нам известно о ChAdOx1, Comirnaty и mRNA-1273

Авторы исследования ChAdOx1 замечают, что использование схемы с низкой дозой вакцины в качестве первой позволит производить и распределять значительно больше вакцин, чем при схеме с двумя стандартными дозами; при этом эффективность схемы с низкой дозой не только не уступает схеме со стандартными дозами, но даже и превосходит последнюю. Примечательно, что схема с низкой дозой не была предусмотрена протоколом и получилась случайно из-за ошибки на производстве вакцины-кандидата. С другой стороны, чересчур широкие доверительные интервалы по предотвращению бессимптомного носительства коронавируса требуют анализа большего количества данных.

Бессимптомное носительство

Бессимптомное носительство означает, что человек не имеет признаков болезни, но может выделять вирус в окружающую среду. Безусловно, вакцины показывают хорошую эффективность по предотвращению ковида с симптомами, что играет существенную роль для каждого человека в отдельности. Однако именно предотвращение бессимптомного ковида, а не только ковида с симптомами наиболее важно для влияния на ход пандемии.

Эффективность в предотвращении бессимптомного носительства не будет исследована для Comirnaty, что по сравнению с дизайном исследований других вакцин-кандидатов является существенным недостатком. Авторы сообщают, что для участников первой фазы КИ Comirnaty будет изучаться наличие антител, связывающих нуклеокапсидный белок, которые образуются вне зависимости от наличия или отсутствия симптомов. Однако в первой фазе КИ Comirnaty участвует всего 195 человек, а также это исследование антител в крови, а не мазок из носа, поэтому данную конечную точку нельзя считать справедливой оценкой эффективности в предотвращении бессимптомного носительства коронавируса.

Исследование эффективности вакцины mRNA-1273 в предотвращении бессимптомного носительства предусмотрено протоколом, но данных об этом для декабрьской публикации было недостаточно.

Честно об эффективности

Для всех трех вакцин данные об эффективности (efficacy, то есть эффективности в идеальных условиях) выглядят впечатляюще. В СМИ и обсуждениях в социальных сетях их нередко сравнивают с эффективностью, например, вакцин против гриппа, не принимая во внимание тот факт, что высокие значения эффективности вакцин против ковида обусловлены непродолжительным временем наблюдения. Об этом прямо говорится в разделе обсуждения результатов в исследовании mRNA-1273: «Такая высокая эффективность mRNA-1273 в идеальных условиях основана на данных, полученных на коротком промежутке времени, а снижение эффективности со временем наблюдалось для других вакцин».

Что важно понимать о значениях эффективности

1

2

3

4

Для всех трех вакцин они вычислялись по-разному.

Они отличаются в зависимости от разных параметров: возраст, предотвращение ковида с симптомами, предотвращение бессимптомного ковида, предотвращение тяжелых вариантов ковида и других.

Они могут меняться со временем, так как будут проанализированы данные по большему числу участников, а также по аналогии с другими вакцинами возможно угасание иммунитета.

На данный момент нам стали известны данные об эффективности трех вакцин в идеальных условиях. Эффективность этих же вакцин в реальных условиях и их экономическая эффективность могут быть уже не столь высокими и даже уступать другим вакцинам, более неприхотливым к условиям транспортировки и хранения.

Какие вакцины уже используются

В ЕС на данный момент зарегистрированы и используются две вакцины от ковида — Comirnaty и mRNA-1273; обе являются мРНК-вакцинами. 12 января на сайте Европейского агентства лекарственных средств появилась новость о том, что была подана заявка на условное регистрационное удостоверение ChAdOx1. Там же сообщается, что решение может быть принято до 29 января. При этом ChAdOx1 уже используется в Великобритании (напомним, что недавно Великобритания завершила выход из ЕС).

Что известно о российских вакцинах

Что касается российских вакцин, то на данный момент единственной научной публикацией остаются результаты КИ фазы 1/2 безопасности и иммуногенности «Спутника V» в двух видах: готового раствора и лиофилизата, или порошка, для приготовления раствора непосредственно на месте. На данный момент в России используется только первый вариант с уже готовым раствором, который до 20 января разрешалось хранить при температуре не выше −18° С, но теперь допускается хранение и транспортировка вакцины при обычных температурах, характерных для многих вакцин, а именно от +2 до +8 °С.

Несмотря на то что исследование заявлено как соответствующее фазам 1/2, участников для фазы 2 в нем недостаточно. Также важно понимать разницу между иммуногенностью — параметром, показывающим, как иммунитет отвечает на вакцину, — и эффективностью — показателем того, насколько хорошо вакцинация защищает от заболевания. Иногда иммуногенность может быть мерилом эффективности, но скорее в тех случаях, когда уже нет объективной возможности исследовать эффективность именно в предотвращении случаев заболевания.

21 января глава РФПИ, Российского фонда прямых инвестиций, Кирилл Дмитриев заявил, что результаты третьей фазы клинических испытаний «Спутника V» могут быть опубликованы уже на следующей неделе. Такая публикация должна будет дать ответ на вопросы об эффективности и безопасности вакцины на десятках тысяч испытуемых. На момент написания данной статьи результаты еще не опубликованы.

В декабре Александр Гинцбург, директор НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, объявил, что набор добровольцев в клинические испытания остановлен и что рассматривается возможность расслепления участников, когда участники из группы плацебо узнают, что они получили плацебо, и могут привиться вакциной уже в рамках гражданского оборота. В ответ на это некоторые эксперты высказались о том, что, по их мнению, испытания «Спутника V» провалены. На самом деле практика изменения дизайна КИ во время пандемии, особенно по объективным причинам (когда участники исследования самостоятельно начали расслепляться, массово делать анализы и узнавать, что они получили — вакцину-кандидат или плацебо), применяется не только в испытаниях «Спутника». Об изменении дизайна с расслеплением участников также говорится в исследовании Comirnaty, а в исследовании mRNA-1273 заявляется об изменении дизайна без уточнения деталей.

Безопасность «Спутника»

Косвенно оценить безопасность «Спутника» можно по аргентинскому отчету о безопасности вакцинации против ковида. Аргентина планирует закупать несколько вакцин. В отчете не говорится, для какой именно вакцины приведены данные. Но поскольку, как заявляется в BBC, Аргентина начинает национальную вакцинацию именно со «Спутника», а, по заявлению англоязычного латиноамериканского СМИ The Rio Times, поставки Comirnaty в Аргентину ожидаются с января по март, можно полагать, что опубликованные в отчете за 20 января данные касаются именно российской вакцины. Судя по отчету, прививку получили 195 490 человек, из которых такие побочные проявления, как лихорадка, головная боль, миалгия, или боль в мышцах, боль в месте инъекции и прочие, наблюдались не более чем у 2% привитых (по каждому побочному проявлению в отдельности). Из серьезных побочных проявлений зарегистрировано два случая анафилаксии, или тяжелой аллергической реакции, что составляет 0,001% привитых, или примерно один случай на сто тысяч вакцинаций.

Заявления об эффективности «ЭпиВакКороны»

Также на прошлой неделе появились новости о заявлении Роспотребнадзора об «иммунологической эффективности» еще одной российской вакцины «ЭпиВакКорона». Под иммунологической эффективностью имеется в виду как раз иммуногенность. Стоит отметить, что это лишь устное заявление: для этой вакцины еще нет ни одной научной публикации, но тем не менее она уже используется в гражданском обороте. Поскольку результаты не опубликованы, не известно точно, какие именно антигены используются для создания вакцины и являются ли они достоверными показателями защиты организма от инфекции, даже если к ним действительно в 100 % случаев вакцинации образуются антитела.

Как прививают за рубежом и в России

В то время как Арнольд Шварценеггер прививается от ковида в США не выходя из машины, в России вакцинация по-прежнему проводится только в поликлиниках с массой организационных препон. В частности, поскольку хранение вскрытого флакона допускается не более двух часов, а флаконы чаще всего пятидозовые (то есть рассчитаны на пять человек), на вакцинацию должна собраться пятерка желающих. Даже если люди были записаны, то кто-то из записанных мог заболеть, получить медицинский отвод от вакцинации или просто не явиться. Поэтому, чтобы ни одна доза не пропала, в случае, если недостает одного-двух человек для закрытия «пятерки», людям приходится срочно искать новых желающих с помощью телеграм-чатов и социальных сетей.

Организация вакцинации некоторыми региональными властями оставляет желать лучшего. Так, 4 января петербургский Комитет здравоохранения опубликовал на сайте правительства города список телефонов, по которым якобы можно было записаться на прививку от ковида. При этом по многим телефонам либо не отвечали, либо отвечали, что вакцинация не проводится, хотя она уже проводилась в этих поликлиниках. Петербуржцы, недовольные организацией вакцинации, написали открытое письмо губернатору, снабдив его конструктивными предложениями о том, как можно улучшить ситуацию. Реакции правительства города на это письмо не было.

Любопытно, что в некоторых странах стали использовать такую практику, как откладывание второй дозы вплоть до нескольких месяцев, чтобы первую дозу могли получить как можно больше людей. В этом решении опираются на данные об эффективности вакцинации уже после первой дозы и на такое соображение, что с точки зрения именно общественного здравоохранения лучше хоть какая-то защита у большего числа людей, чем более хорошая защита у меньшего числа людей. Стратегия откладывания второй дозы «Спутника V» неприменима, так как у этой вакцины различаются составы первой и второй дозы.

Сколько человек уже привили в мире

Сайт Our World in Data собирает данные о ходе вакцинации от ковида в мире. Хотя это удобный инструмент для получения данных по самым разным вопросам, авторы которого обращаются к авторитетным источникам данных, по крайней мере для России в этом разделе содержатся недостоверные данные касательно количества сделанных доз вакцин от ковида: так, данные о миллионе сделанных доз исходят из якобы РФПИ, Российского фонда прямых инвестиций, хотя ни на сайте фонда, ни в СМИ не содержится таких заявлений. Народный мониторинг региональных СМИ и заявлений региональных властей выглядит более достоверным, хотя, строго говоря, никто не знает количества привитых в России наверняка и знать не может по крайней мере до тех пор, пока само государство не начнет публиковать эти данные с описанием методологии их сбора.

Для данных по другим странам Our World in Data использует информацию, исходящую от государства. Так, если верить этой информации, наибольший процент привитых в Израиле: по состоянию на 23 января там привито уже почти 40 % населения. Если учитывать, что в мире нет ни одной вакцины, разрешенной к применению у детей, а данные по населению берутся без учета возраста, то процент привитых взрослых (тех, кто в принципе может быть привит) еще выше. На втором и третьем месте по доле привитых ОАЭ и Великобритания с соответственно 25 и 9%.

Можно ли после вакцинации вести привычный образ жизни

Поскольку эффективность в предотвращении бессимптомного носительства коронавируса либо не планируется исследовать вовсе (для вакцины Comirnaty), либо планируется, но этих данных еще нет (mRNA-1273), либо они есть, но их мало и их статистическая значимость пока невысока (ChAdOx1), правительства разных стран пока не отказываются от неспецифических способов профилактики: избегания скопления людей в помещениях, ношения масок, сохранения социальной дистанции и других.

Мы не знаем, останавливается ли репликация вируса в дыхательных путях у людей, у которых после вакцинации выработались антитела IgG в крови. А даже если бы мы это узнали, ученым пока неизвестно, какое количество вирусных частиц SARS-CoV-2 требуется для того, чтобы вызвать инфекцию у другого человека. То есть даже если бы мы знали, как вакцинация предотвращает репликацию вируса в верхних дыхательных путях, пока очень сложно было бы понять, как это влияет на способность вируса передаваться другому человеку.

Результаты первой волны вакцинации

Кампании по вакцинации от ковида уже не в рамках клинических испытаний, а в гражданском обороте только начались, как многие, включая ученых, начали ожидать первых результатов того, как вакцинация влияет на пандемию. В научно-популярной статье в Nature сообщается, что у привитых на одну треть меньше вероятность получить положительный результат анализа на SARS-CoV-2, чем у непривитых.

В «Вестях Израиля по-русски» и новостях Reuters рассказывается о заявлении израильского правительства о том, что индекс репродукции стал ниже единицы. Этот индекс — один из показателей того, насколько заразно заболевание и как оно передается. Базовый индекс репродукции ниже единицы означает, что каждый уже существующий случай инфекции вызывает менее одного нового случая, то есть если индекс будет таким сохраняться, то эпидемия сойдет на нет. Чем ниже этот индекс, тем, вероятно, менее заразно заболевание, причем повлиять на него можно вакцинацией.

Группами приоритета для вакцинации во многих странах являются люди с высоким риском тяжелого течения ковида и смерти от него. Таким образом, первым доказательством того, что вакцины в этих странах работают, может служить снижение числа госпитализаций и смертей, как считает Александра Хоган, занимающаяся моделированием инфекционных заболеваний в Имперском колледже Лондона.

С другой стороны, если вакцины являются неэффективными в предотвращении заражения, то их косвенная польза в защите непривитых людей может проявиться только в том случае, если привьется достаточно людей, как говорит Натали Дин, биостатистик Флоридского университета в Гейнсвилле (США).

«Эшелоны» вакцин и реальная эффективность

В то время как некоторые вакцины применяются уже в гражданском обороте, а несколько других ждут регистрации или уже набрали достаточно участников для третьей фазы КИ, есть целый ряд вакцин, которые потенциально могут иметь даже лучшие характеристики, чем вакцины так называемого первого эшелона. Они могут быть дешевле, легче в применении и иметь меньше побочных эффектов, а также они могут поддержать вакцинацию во всем мире, содействуя снабжению стран вакцинами и более быстрому распределению последних между странами.

Однако поскольку сейчас у людей уже есть возможность привиться именно вакциной (а не плацебо), набрать участников в КИ становится намного сложнее. Также это может считаться неэтичным ввиду бушующей пандемии. По этим причинам дизайн испытаний вакцин следующих эшелонов может заметно отличаться от дизайна испытаний вакцин первого эшелона вплоть до того, что будет применяться практика намеренного заражения участников испытаний коронавирусом после того, как они получили либо вакцину, либо плацебо. Подробно о том, как эта проблема обсуждается в научном мире, можно прочитать в Nature, а конспект этой статьи с переводом на русский — в блоге «О прививках без истерик».

Кроме того, нельзя забывать об эффективности вакцин в реальных условиях, а также об их экономической эффективности. Те данные, которые публикуются в результатах третьей фазы КИ, говорят лишь об идеальной эффективности. мРНК-вакцины Comirnaty и mRNA-1273 (Moderna) имеют высокие требования к условиям хранения и транспортировки, что значительно повышает стоимость связанной с ними логистики. «Агентства, ответственные за доставку вакцин в страны третьего мира, ежегодно тратят 400 миллионов долларов США только на холодильники, чтобы поддерживать холодовую цепь. Если мы избавимся от одних только этих расходов, мы тем самым сможем купить большое число вакцин», — говорит Брюс Роузер, британский специалист по биомедицинским исследованиям, который работает над стабилизацией вакцин. Причем в цитате речь идет об обычных вакцинах, которые, как правило, хранятся при температуре от +2 до +8 °С и холодильное оборудование для которых значительно дешевле холодильного оборудования для вакцин Comirnaty и mRNA-1273.

Немецкая компания CureVac начала клинические испытания фазы 2/3 вакцины CVnCoV в середине декабря (в середине января к CureVac присоединился немецкий фармацевтический гигант Bayer). Это еще одна мРНК-вакцина, которая, однако, как утверждается, может храниться в холодильнике три месяца, а при комнатной температуре — сутки. Как заявляет представитель Curevac Торстен Шюллер, для того чтобы мРНК-вакцина оставалась стабильной внутри липидной наночастицы, она должна быть защищена от гидролиза. Они полагают, что чем компактнее мРНК упакована в липидную наночастицу, тем меньше поверхности, которая может быть подвергнута гидролизу. Однако получится ли сейчас у CureVac набрать достаточное количество участников в испытание, остается открытым вопросом.

«Прививки раковинам»

По оценкам ВОЗ 2005 года, более 50% произведенных вакцин не доходят до тех, кому они предназначены, и утилизируются, так как в процессе транспортировки и хранения не удалось соблюсти все требования. По заявлению французских властей, возможные нарушения условий транспортировки и хранения могут привести к утилизации от 25 до 30% вакцин Comirnaty (впрочем, с такой оценкой согласны не все). В американских СМИ считают, что, возможно, уже тысячи вакцин были утилизированы.

Среди 64 вакцин, проходящих в данный момент клинические испытания, и 173 вакцин, проходящих доклинические испытания, наверняка есть достойные кандидаты, которые могут иметь потенциально лучшую эффективность в реальных условиях, а также лучшую экономическую эффективность. Однако шансов провести испытания по такому дизайну, который применяется у вакцин первого эшелона (а именно слепые плацебо-контролируемые испытания, когда участников не подвергают намеренному заражению, а ждут их естественного столкновения с инфекцией), у создателей вакцин следующих эшелонов все меньше.

Иллюстрации: rawpixel